*O artigo foi escrito pelos doutorandos em Neurociência María Ros Ramírez de Arellano e Víctor Ferrís Vilar, e pela professora Lucía Hipólito Cubedo, todos da Universidade de Valência, na Espanha, e publicado na plataforma The Conversation Brasil.

As drogas fazem parte da nossa sociedade, em todas as suas formas e aplicações. Do tabaco ao álcool, passando pelos opiáceos, sempre estiveram “na moda”. Constantemente, vemos na mídia notícias relacionadas à crise do fentanil, à legalização da cannabis e aos supostos efeitos antioxidantes do consumo de vinho (que, hoje, tem sido negado pela ciência). Mas qual é a base química que torna essas substâncias tão populares – e perigosas?

Um hábito antigo

A história do uso de drogas é quase tão antiga quanto a da Humanidade. Já na Antiguidade, inúmeras drogas, como o ópio, espalharam-se amplamente pelas civilizações da Bacia do Mediterrâneo, sendo aplicadas principalmente com fins medicinais. Apesar do alerta de pensadores como o grego Diágoras de Melos (século V a.C.) – “É melhor sofrer dores do que ficar dependente do ópio” -, a aplicação recreativa não demorou a chegar.

Outro exemplo de droga popular desde a Antiguidade é o álcool. Persas, gregos, chineses, egípcios, maias, romanos… Em todos os cantos do mundo, a produção e o consumo de bebidas alcoólicas faziam parte da vida social, espiritual e cultural de cada civilização. Hoje, a situação permanece: o consumo moderado de álcool na cultura ocidental é normalizado, legalizado e estendido a grande parte da população. Às vezes, filmes, televisão e música até glorificam sua ingestão, enfatizando seus efeitos eufóricos.

Qual é o segredo dessas substâncias? Como é possível que afetem a química do nosso cérebro a ponto de influenciar o futuro das civilizações? A resposta está em um conjunto de áreas interconectadas de nosso cérebro conhecido como sistema mesocorticolímbico (de recompensa, euforia).

Minha dopamina está pregando peças em mim?

Para nos informar que um estímulo é benéfico para a sobrevivência, nosso cérebro se certifica de que gostamos dele. Exemplo disso são as sensações de prazer que experimentamos em uma refeição calórica, em interações sociais e no sexo.

Acompanhando essa sensação, nosso cérebro também sinaliza estímulos e nos faz aprender que gostamos dela: assim, temos mais chances de repetir aquela atividade positiva. Na verdade, graças a este sistema também teremos uma grande motivação, necessária para movimentar o nosso corpo e, assim, obter os estímulos citados acima.

Os comportamentos reforçados são sempre importantes para a sobrevivência? A resposta é não. O sistema de recompensa mesocorticolímbico pode ser “hackeado”.

Em nível celular, as duas regiões mais relevantes desse sistema são a área tegmental ventral (grupamento de neurônios) e o núcleo accumbens (região do cérebro relacionada a recompensa). Os neurônios da primeira região se conectam com os da segunda e enviam uma molécula neurotransmissora chamada dopamina. Isso desempenha um papel essencial na recompensa: quando o nível de dopamina liberado aumenta, uma série de processos é iniciada. O resultado final é que aprendemos que o estímulo é importante para a sobrevivência e ficamos mais motivados a procurá-lo novamente no futuro.

Proteínas na superfície celular, chamadas receptores opioides, são responsáveis por isso. É aqui que entram em jogo as drogas e a invasão de sistemas: esses tipos de receptores podem ser ativados tanto por estímulos naturais quanto por drogas. Ao fazer isso, a liberação de dopamina é aumentada.

O resultado é que nosso cérebro gosta dessas drogas, aprende que são estímulos importantes e nos motiva a obtê-las novamente. Mesmo que elas não ofereçam nenhum benefício de sobrevivência.

Isso explica parcialmente os efeitos de euforia e reforço do uso agudo dessas substâncias. No entanto, é também a base do seu lado mais sombrio: o vício, a dependência. O que acontece quando a utilização de drogas se torna crônica?

A linha tênue entre euforia e dor

Embora o uso moderado de drogas seja normalizado e até celebrado em contextos sociais, pode desencadear problemas graves. A prática prolongada de consumo de álcool e outras substâncias não só afeta as nossas percepções e comportamentos como, também, deixa a sua marca no nosso cérebro de uma forma que pode ser difícil de reverter.

Lembremos que nosso sistema mesocorticolímbico é um sistema de recompensa, projetado para nos fazer sentir bem quando realizamos ações benéficas. Porém, o consumo repetido dessas substâncias pode fazer com que seu funcionamento se altere e o que antes produzia prazer não o faça mais na mesma medida.

Estas alterações nas capacidades de reforço do álcool e dos opiáceos devem-se, entre outras coisas, à redução da liberação de dopamina. Mas o que é responsável por essas alterações?

Assim como existem receptores opioides que provocam aumento na liberação de dopamina e são responsáveis pelo reforço positivo (receptor opioide Mu), existem outros que atuam de forma oposta (receptor opioide Kappa). Ou seja, sua atividade diminui a liberação do neurotransmissor e dá origem a efeitos opostos: disforia (sensação de desconforto, depressão, ansiedade etc), aversão e perda de motivação.

Durante o consumo repetitivo de substâncias como álcool e opioides, ocorrem mudanças na expressão desses receptores. Enquanto os receptores Mu tornam-se cada vez menos ativos, os receptores Kappa tornam-se cada vez mais ativos.

A diminuição da capacidade das drogas de gerar sensações de prazer faz com que elas se tornem menos gratificantes com o tempo. Este fato, aliado aos estados disfóricos que se manifestam na ausência da substância, levam a escaladas no consumo com o objetivo de autotratar o desconforto.

Este mecanismo é tão importante no vício que até foi criado um novo termo para ele: hiperkatifeia, do grego katifeia, que significa “desânimo” ou “estado emocional negativo”. Curiosamente, essas alterações nos receptores opioides são semelhantes às que ocorrem em situações de dor crônica e podem desencadear estados negativos como desmotivação, ansiedade e depressão.

O resultado final é que o uso continuado de certas substâncias pode ter graves consequências físicas, mentais e sociais, e alterar a forma como o nosso cérebro sente prazer e dor. Não é de se admirar que o vício em drogas leve pessoas a atingir o fundo do poço. Embora disfarçadas de aliadas para enfrentar os problemas, acabam se tornando o maior deles.

Siga a editoria de Saúde no Instagram e fique por dentro de tudo sobre o assunto!

*O artigo foi escrito pelo investigador científico do Centro Nacional de Biotecnologia da Espanha, Lluís Montoliu, e publicado na plataforma The Conversation Brasil.

O famoso gato Garfield, criado pelo quadrinista Jim Davis, em 1978, é de cor laranja. Assim como muitos outros gatos e animais que temos em nossas casas, urbanas ou rurais. São gatos ruivos, cães setter irlandeses (que têm pelagem levemente vermelha ou cor de mogno) ou cavalos castanhos.

A diferença é que, para todos os outros animais, inclusive as pessoas ruivas, sabemos porque eles têm essa cor característica. Mas, para os gatos, e os felinos em geral, surpreendentemente não sabíamos até agora.

Acontece que acabam de ser publicados dois estudos no bioRxiv (um dos mais populares repositórios de pré-publicações de artigos não revisados por pares na área de ciências biológicas) que explicam geneticamente porque existem gatos laranja. Um vem do laboratório de Greg Barsh, da Universidade de Stanford, Califórnia (EUA). O outro, do laboratório de Hiroyuki Sasaki, na Universidade de Kyushu, no Japão.

Os dois pigmentos dos mamíferos

Os mamíferos possuem apenas dois pigmentos, duas cores de melanina: eumelanina (marrom escuro, preto) e feomelanina (amarelo avermelhado, laranja). Como você pode deduzir, as pessoas ruivas produzem apenas feomelanina, enquanto as pessoas de pele escura acumulam principalmente eumelanina. As demais cores da pele e do cabelo ficam no meio, graças à ação de até 700 genes que regulam a pigmentação.

Em primatas, cavalos, roedores, cães, vacas e muitos outros animais, o controle da produção de melanina – e a decisão de produzir eumelanina ou feomelanina – está nas mãos de uma proteína de membrana chamada MC1R. Se uma substância chamada hormônio estimulador de melanócitos (alfa-MSH) entrar em ação, começa a produção de eumelanina.

Se, por outro lado, a ação for de um antagonista – como a proteína sinalizadora agouti (ASP), ou a beta-defensina nos cães – a produção de eumelanina preta é interrompida, e os melanócitos ou células pigmentares passam a produzir a feomelanina laranja em seu lugar.

Mas os gatos são uma história diferente. Quem tem um gato em casa sabe que são animais muito particulares, especiais em todos os sentidos… e também no que diz respeito à pigmentação.

O controle da produção de eumelanina ou feomelanina não está nas mãos do receptor MC1R em gatos, mas, sim, de um locus chamado orange (laranja). Locus são regiões específicas do genoma cujos efeitos e consequências são conhecidos (por exemplo, a cor da pelagem, preta ou laranja) – porém, sem conhecer em detalhes a sequência precisa de DNA que contém, ou o gene ao qual pertence.

É por isso que, geralmente, identificamos primeiro o locus e, com o tempo, como neste caso, descobrimos e descrevemos detalhadamente o gene associado. O locus laranja em gatos pode ocorrer em duas versões: uma variante “O”, que apoia a produção de feomelanina (laranja), e uma variante “o” que é responsável pela produção de eumelanina (preto).

Um detalhe a ter em mente é que o locus laranja está no cromossomo X. As fêmeas de gato são XX, e os machos são XY, como o resto dos mamíferos. E, como ocorre em todas as fêmeas de mamíferos, as células ao longo do desenvolvimento irão desativar aleatoriamente uma das duas cópias do cromossomo X. As gatas ‘Oo’ – que carregam a variante “O” em um cromossomo X e a variante “o” no outro – gerarão áreas do corpo alaranjadas (nas partes em que desativam o alelo “o”) e outras pretas (quando desativam o alelo “O”). Alelos são formas alternativas geradas por mutações de um mesmo gene.

Isso significa que, quando vemos um gato bicolor (preto/laranja) ou tricolor (preto/laranja/branco), ou algumas de suas versões mais diluídas, sabemos que se trata de uma fêmea. E esse padrão de pigmentação será único, irrepetível.

Já os gatos machos são laranja ou preto (só têm um cromossomo X), mas não podem ser bicolores ou tricolores, a menos que sejam portadores de um distúrbio cromossômico equivalente à síndrome de Klinefelter (doença genética caracterizada pela presença de um cromossomo X extra) em humanos (XXY).

Gatas calicó

As fêmeas podem apresentar esses padrões de mosaico únicos tão apreciados pelos amantes de gatos. E quando coincidem com outra mutação que afeta a proliferação e a diferenciação dos melanócitos (e produz manchas brancas, sem pigmentação), gera um animal tricolor que chamamos de calicó (ou chita ou calico, termos sempre aplicados em animais com pelagens de três cores).

Cada fêmea calicó é única, pois a desativação de um dos cromossomos X em cada célula pigmentar ocorre aleatoriamente durante o desenvolvimento. Quanto mais cedo ocorrer essa desativação, maior será a mancha resultante. O oposto é verdadeiro: quanto mais tarde, menor será.

O gene do pelo laranja em felinos

Até agora não sabíamos qual gene estava escondido atrás do locus laranja dos gatos. Barsh e Sasaki acabam de identificar que não é o homólogo felino do MC1R, mas um diferente: o gene Arhgap36. Os gatos machos com pelagem alaranjada, assim como as manchas laranja dos gatos malhados, carregam uma mutação neste gene que bloqueia a produção de eumelanina e permite a produção de feomelanina.

Estes dois estudos são um exemplo grandioso do que é uma boa pesquisa básica, aquela que procura apenas satisfazer a curiosidade científica, sem aplicações imediatas ou conhecidas. E para entender, neste caso, porque o malandro do Garfield é laranja.